Die studierte Sozialarbeiterin trat 1958 der Anti-Apartheidspartei Afrikanischer Nationalkongress (ANC) bei und heiratete im selben Jahr den ANC-Aktivisten Nelson Mandela, der später zu lebenslanger Haft verurteilt wurde. Während ihr Mann im Gefängnis saß, wurde Winnie Mandela zunehmend politisch aktiv: Unter anderem führte sie beim Aufstand von Soweto 1976 eine Elternvereinigung an.
Ende der 1980er Jahre geriet Winnie Mandela in die Kritik, weil sie die brutalen Morde an mutmaßlichen Kollaborateuren mit dem Apartheid-Regime befürwortete. Das von ihr gegründete "Mandela United Football Team", dessen Mitglieder ihr als Leibwächter dienten, wurde verdächtigt, in Fälle von Entführung, Körperverletzung, Kindesmisshandlung, Vergewaltigung und Mord verwickelt zu sein.
1992 gab Nelson Mandela nach 38 Jahren Ehe die Trennung von seiner Frau bekannt. 1993 gelang ihr ein überraschendes politisches Comeback. Sie war Parlamentsabgeordnete und noch einmal Vorsitzende der ANC-Frauenliga. 2003 wurde sie wegen Betrugs und Diebstahls zu fünf Jahren Haft verurteilt. Sie soll Bankkredite von mehreren Zehntausend Euro erschlichen haben.
